Doom s’engouffre la tête la première dans le piège généralement tendu aux adaptations de jeux vidéo : les aficionados de la console crient à la trahison en ne retrouvant aucune des émotions fortes véhiculées par ce classique du FPS (« tir à la première personne »), et les néophytes ne comprennent guère l’intérêt d’un film de SF aussi décérébré. Dès les premières minutes, le film affiche – volontairement ? – sa référence principale, en l’occurrence Aliens de James Cameron. Un commando de marines est en effet sollicité d’urgence pour une mission de sauvetage. La station de recherche scientifique Olduvai, basée sur la planète Mars, vient de subir une mise en quarantaine suite à l’attaque de créatures monstrueuses non identifiées. Sarge (l’ex-catcheur The Rock, qui ne se faisait pas encore appeler Dwayne Johnson) et son équipe de gros bras quittent la Terre à l’aide d’une arche spatio-temporelle tout droit échappée de Stargate et sont accueillis sur Mars par Samantha Grimm (Rosamund Pike), membre de l’équipe scientifique qui a mis à jour les dépouilles d’une race humanoïde modifiée génétiquement à l’aide d’un chromosome supplémentaire. Ce que Samantha ignore, c’est que ses employeurs ont ordonné des tests sur des condamnés à mort, leur injectant le 24ème chromosome. D’horribles mutations suivies de la contamination des scientifiques sont les conséquences de ces expériences contre-nature.